Генната терапия се завръща в медицината

През 1999 година вярата в генетиката беше срината от смъртта на американски тийнейджър в хода на клинични изпитания на генна терапия. Днес това направление в медицината преживява дългоочакван ренесанс, пише РИА Новости.

През деветдесетте години генната терапия е била „най-горещата“ тема на генетиката и медицината. Но със смъртта на 18-годишния Джеси Гелсингър, страдащ от рядка наследствена болест и участвал в клинични изпитания на генна терапия, идва и краят на оптимизма на учени и лекари.

Той умира в резултат на имунен отговор на видоизменен вирус, който лекарите използвали за доставянето на гена в организма на пациента. Както в САЩ, така и в други страни трагедията рязко сваля доверието на правителства и общественост към генната терапия. Всякакви разработки в тази област попадат под строг контрол, много изследователски програми са закрити. Днес – за първи път за почти петнадесет години – има надежда, че смъртта на Джеси Гелсингър е останала назад.

Вдъхновена от успешните опити на генното инженерство в лабораториите и селското стопанство, научната общественост през 90-те години се обръща към човека. Изглежда, че бъдещето вече е дошло – обуздавайки гените, човечеството аха-аха трябва да се освободи от едва ли не всички болести. Ако можем да научим ориза да произвежда витамини, а папаята – да предпазва от вируси, то защо да не можем да научим собствения си организъм да произвежда липсващи белтъци?

Такава е логиката на Джеймс Уилсън, ръководител на Института за генна терапия при Пенсилванския университет. През 1999 година той ръководи клинични изпитания на вирусен носител, програмиран за доставянето на нужния ген в пациенти, при които в резултат на мутации този ген не работи. Конкретното заболяване, което занимава групата учени под ръководството на Уилсън, е дефицит на орнитин транскарбамилаза – ензим, участващ в метаболизма на белтъчната храна. Въвеждайки с вирус този ензим в болни, изследователите се надяват да възстановят тяхната способност за преработка на протеина.

Един от доброволците в експеримента е 18-годишният тийнейджър от Аризона Джеси Гелсингър. След многообещаващи предварителни резултати Гелсингър получава шанс да се избави от тежкото заболяване (повечето деца, родени с тази генетична аномалия, не доживяват до пет години). Но когато момчето получава доза от „лечебния“ вирус, организмът му внезапно реагира със силна треска. Тялото му е обхванато от възпалителна реакция срещу вируса, черният му дроб отказва да работи и след няколко дни Джеси умира.

Смъртта на момчето шокира американската общественост. Ситуацията се усложнява от това, че в хода на делото изплуват не най-приятни детайли за ръководителя на експеримента Уилсън. Първо, той притежава акции в компанията, финансирала част от изследването – това е разпространена ситуация в науката, но според правилата такива потенциални конфликти на интереси трябва ясно да се посочват.

Второ, става ясно, че той и колегите му не споменали за смъртните случаи сред животни, на които се провеждали предварителните тестове с терапевтични вируси. По думите им тези данни нямат отношение към смъртта на Гелсингер, тъй като загиналите животни получавали несъпоставимо по-висока доза вируси – в ранните етапи от изследването в смъртта на мишките няма нищо тревожно. Но по разбираеми причини роднините на починалото момче не са удовлетворени от такъв отговор.

В резултат на съдебни споразумения случаят не е криминализиран – и по отношение на конфликта на интереси, и по повод възможното укриване на данни е постигнато споразумение. Но научната кариера на Уилсън задълго е погребана. Институтът по генна терапия е закрит, а конференциите и симпозиумите по темата – преустановени из цялата страна. Контролът над всички изследвания, свързани с генна терапия, става толкова строг, че за няколко години иновациите в тази област практически секват.

Новият обрат

Една от организациите, осъществяващи контрол над разработките в генната терапия в САЩ, е Комитетът по надзор на рекомбинантната ДНК (RAC) при Националния институт по здравеопазването (NIH). Освен него проверки на клиничните и предклиничните изпитания осъществяват всички стандартни контролиращи организации – преди всичко Администрацията по контрол на качеството на храните и лекарствата (FDA), както и цяла редица комитети по биологична безопасност и етика както на местно, така и на федерално ниво.

В миналогодишно писмо до ръководството на NIH – главната бюджетна организация, определяща финансирането и политиката в биомедицинската наука на САЩ – екип изследователи се застъпва против такъв строг контрол над генната терапия. Според учените тази област трябва да се регулира нито повече, нито по-малко, отколкото останалите медицински разработки.

В последното десетилетие било показано, че поне принципно генната терапия не е заплаха за обществото. Освен емоциите, останали от края на 90-те, причини за „особения“ статут на генната терапия днес няма.

Почти година и половина по-късно Институтът по медицина на САЩ (IOM) – нещо от рода на академия на медицинските науки – разглежда жалбата на учените и публикува съответен отчет. IOM се съгласява с изискванията на изследователите – в отчета директно се казва, че надзорът от страна на NIH и в частност от RAC е излишен при отчитане на текущото състояние на тази област.

От срама към надеждата

Изглежда, повече от десетилетие след относителната стагнация генната терапия най-после се освобождава от призраците на миналото и започва да натрупва както успешен медицински опит, така и доверие от страна на обществото.

Днес са проведени около 1800 клинични изпитания на различни генетични агенти. Повечето от тях са насочени към борбата с рака – „аварии“ в гените на едни или други клетки почти винаги са отговорни за нарастването на злокачествените тумори.

Много изпитания се намират във финален стадий – в близките години може да се очакват едновременно няколко препарата на пазара, използващи доставката на ДНК в клетките на пациента. Генната терапия вече е помогнала на хиляди болни, страдащи от цял спектър тежки заболявания – от недостиг на хемоглобин до наследствена слепота.

Китай става първата страна, одобрила използването на генна терапия. Още през 2003 година на китайския пазар е пуснат аденовирусен вектор (тоест ген, „опакован“ във видоизменен аденовирус – в природата този тип вирус предизвиква например някои форми на остра респираторна вирусна инфекция) за борба с плоскоклетъчния карцином. Забележително е, че китайското правителство одобрява използването на тази терапия без стандартните в такива случаи трифазни клинични изпитания. Очевидно смъртта на Джеси Гелсингър, загинал именно от реакция срещу аденовируса, е вълнувала Китай доста по-слабо, отколкото САЩ и Европа.

В Европа първата форма на генна терапия, препоръчана за одобрение от Агенцията по лекарствени препарати (EMA), през 2012 година става продукт, наречен Glybera, който сега се среща под марката UniQure. Той се отнася към ново поколение геннотерапевтични препарати на основата на аденоасоциирания вирус (ААВ).

С този тип вируси много учени свързват бъдещето на генната терапия. Любопитно е, че сред най-влиятелните разработчици на лекарства на основата на ААВ се оказва научният екип на Джеймс Уилсън, на чиито рамене лежи отговорността за смъртта на Джеси Гелсингър през 1999 г. В опит да възстановят научна репутация Уилсън и колегите му концентрират внимание върху търсенето на безопасни алтернативи на аденовирусите, които им донасят толкова неприятности.

Аденоасоциираните вируси често съпътстват аденовирусните инфекции (оттук и тяхното название), но по устройство не са свързани с тях. Те не са толкова ефективни в доставката на гени като аденовирусите, но имат редица преимущества. Първо, те не предизвикват заболявания и не „нервират“ имунната система. Второ, те са единствените към дадения момент геннотерапевтични агенти, способни да проникнат в мозъка, което потенциално ги прави годни за лечението на много невроспецифични заболявания.

Лекарства на основата на ААВ вече са преминали успешни изпитания в терапията, например при хемофилия и болест на Батън. Публикувани са и редица многообещаващи изследвания върху животни с използването на ААВ за доставка на гени.

Съюз с паразитите

Успехите в генната терапия от последните пет-десет години и променящото се отношение на правителства и общественост към нея внушават оптимизъм. Хората, които генната терапия (още на експериментален етап) е спасила от нелечими доскоро болести, са безспорен повод за гордост и вяра в науката.

И все пак остава усещането, че най-главните пробиви в генната терапия са още напред. Сега сме почти изцяло зависими от „опитомените“ вируси за доставяне на гени – с каквото в края на краищата те са се занимавали милиони години.

Аденовирусите, изглежда, са най-подходящи за тази цел, но след провала от 1999 година тяхната репутация е пострадала силно. Аденоасоциираните вируси, при всичките им достойнства – далеч не са най-удобната „опаковка“ за гените – те имат доста ниско ограничение на размера на преносимата ДНК.

Освен това ААВ, за разлика от аденовирусите, добавят своята ДНК в генома на приемника. От една страна, това е много удобно – добавеният ген стабилно се „имплантира“ в клетката мишена. От друга страна, такъв процес на дадения етап много трудно се контролира. Това заплашва с внедряването на гена на неправилно място – например в средата на друг ген, което може да доведе до редица проблеми, включително рак.

Същият проблем е характерен и за ретровирусите – третата група агенти, използвани в генната терапия. Тези вируси са роднини на ХИВ с „изключена“ система за репликация – за разлика от „дивия“ вирус терапевтичните варианти на ретровирусите са неспособни да се възпроизвеждат и да се разпространяват по организма.

Макар теоретичната възможност тези вируси да се „превърнат“ в подобие на ХИВ да е много плашеща, все пак основната опасност при такива агенти е въпросната инсерционна мутагенеза, тоест попадането на гена „на лошо място“.

С други думи, макар че вирусите умеят нелошо да доставят гени, лечението на човека никога не е било сред техните приоритети. Днес активно се разработват алтернативни методи за доставка на ДНК, например с помощта на липозоми или генна пушка. В последния случай частици метал се покриват с ДНК, след което органът мишена се обстрелва.

Развиват се и принципно нови подходи към генната терапия. Ако преди изследователите се занимаваха изключително с доставката на нужния ген на място, то днес се появяват и по-сложни методи. Например много внимание днес се отделя на начините за лечение на рак, при които гените се доставят не в самите ракови клетки, а в клетките на имунната система. Така учените ги „обучават“ в разпознаването на раковите тумори.

Има прогрес и в терапевтичното използване на РНК интерференция – подход, който използва не „включването“ на липсващи гени, а „изключването“ на излишните. Макар че безопасното доставяне на агенти за РНК интерференция с помощта на вируси е трудно, учените работят над алтернативни методи за пренос.

Възможно е с промяната на репутацията на генната терапия, както и с прогреса в други науки – например в областта на нанотехнологиите и материалите – да ни очакват напълно нови подходи към „генетичната медицина“.